Недрібноклітинний рак легень (НДКРЛ) характеризується значною варіативністю мутацій – змін у структурі генів. Частіше такі «поломки» виявляють у жінок, молодих пацієнтів та таких, що не мають анамнезу тютюнопаління. Проте і у інших груп пацієнтів вірогідність виявлення мутацій також є, тому відповідне тестування рекомендоване світовими керівництвами (NCCN, ESMO) як один з етапів обстеження до початку системної терапії. Адже у випадку виявлення мутації для пацієнта відкривається опція таргетної терапії – націленої саме на «мішень» у гені. Таке лікування переноситься зазвичай легше, ніж звичайна хіміотерапія, а ефективність має навіть більшу.

Яким чином відбувається тестування на мутації?

Аналіз проводиться методом імуногістохімії чи молекулярного тестування на свіжому або архівному зразку пухлини. Найчастіше це – парафіновий блок зі шматочком пухлини, отриманим під час біопсії або операції. Аналіз на мутації виконують патогістологічні лабораторії.

Найчастіше мутації виникають у певному гістологічному підтипі раку легень – аденокарциномі легені. Для плоскоклітинного раку легені вони є дуже рідкісними, проте все рівно входять у стандарти діагностики.

Які особливості таргетної терапії при раку легень?

Усі препарати, що на сьогоднішній день зареєстровані в Україні для лікування раку легень з драйверними мутаціями – таблетовані. Вони мають безперервний режим прийому до неприйнятної токсичності або прогресування захворювання. Пацієнт, що отримує таблетовану таргетну терапію, не потребує планових госпіталізацій, як на хіміотерапію, та має можливість підібрати зручний для себе час прийому ліків. Періодичний контроль аналізів крові (загальноклінічний, біохімічний – базово) є необхідним, як і при будь-якій системній терапії раку.

Таргетній терапії не настільки притаманні побічні явища загального характеру, як хіміотерапії – так, пацієнти значно менше відмічають загальну слабкість, млявість, нудоту, розлади травлення тощо. Проте більшою є частота шкірних побічних явищ: висипка, запалення м’яких тканин навколо нігтів, сухість шкіри та слизових оболонок.

Які мутації становлять клінічний інтерес?

На сьогоднішній день «драйверними» мутаціями (тобто такими, що контролюють життєдіяльність ракових клітин) є зміни у генах EGFR, ALK, ROS1, KRAS, BRAF, NTRK, MET, RET. Перші три з них – EGFR, ALK, ROS1 – становлять «тріаду» найчастіших призначуваних тестувань в Україні. Це пов’язано як із статистичними даними, так і з наявністю зареєстрованих лікарських засобів. Менш часто тестованими є мутації BRAF, MET, RET, хоча для них також існує зареєстрована таргетна терапія. А от для мутацій у генах KRAS та NTRK в Україні зовсім немає зареєстрованих препаратів – принаймні, на момент публікації цієї статті. Та це не зменшує клінічної важливості цих даних – ліки, що доведено працюють для цих мутацій, існують. Далі наведено короткий опис кожної з мутацій та відповідних таргетних препаратів.

EGFR-мутація

За різними даними, становить 5-22% від усіх мутацій. На сьогоднішній день для цієї групи існує найбільший перелік таргетних препаратів групи ТКІ (інгібітори тирозинкінази). Їх призначення базується також на підвидах EGFR-мутації.

E19 del, L858R

Виникають найчастіше та мають спільний алгоритм призначення таргетних препаратів. Делеція 19 екзону (19del) спостерігається у 46-59% усіх EGFR-мутацій, мутація у L858R – 25-38%. Препарати для лікування НДКРЛ з такими змінами, зареєстровані в Україні: ерлотиніб, гефітиніб, осимертиніб. Також використовується афатиніб (блокатор протеїнтирозинкінази рецепторів сімейства ErbB).

E20 ins

Інсерція в 20 екзоні (4-8% усіх EGFR-мутацій) виноситься окремим алгоритмом, оскільки майже всі наведені вище препарати не показали ефективності при її наявності. Донедавна єдиною опцією лікування таких хворих при неоперабельних стадіях лишалась хіміотерапія – аналогічна такій для безмутантних типів НДКРЛ. Пошуки робочого таргетного препарату вже мають позитивний результат: у клінічних дослідженнях 1 та 1/2 фази ефект показали амівантамаб та мобосертиніб, що дозволило їм увійти в рекомендації NCCN. Обидва цих препарати на сьогоднішній день не зареєстровані в Україні.

ALK-мутація

Становить 3-6% від усіх мутацій. В Україні зареєстровано декілька препаратів групи інгібіторів тирозинкіназ для лікування ALK-позитивного НДКРЛ: алектиніб, бригатиніб, кризотиніб. Свою ефективність також довели лорлатиніб та церітиніб, проте державної реєстрації у них немає.

ROS1-мутація

Становить 1-2% від усіх мутацій. На сьогоднішній день в Україні зареєстровано лише один таргетний препарат на перебудову у гені ROS1 – таблетований кризотиніб, що вже згадувався раніше у контексті ALK-мутації. Два інших, ентректиніб та церитиніб, вказані як опції у рекомендаціях NCCN, проте державної реєстрації не мають.

KRAS-мутація

Становить 20-30% від усіх мутацій. Клінічну значимість та відповідну таргетну терапію на сьогодні має тільки мутація KRAS G12C. Ефективність доведена у препарату соторасіб (таблетований, не зареєстрований в Україні).

BRAF

Становить 2-3% від усіх мутацій, клінічно значимим є варіант BRAF V600E. Найкращою доведеною комбінацією на таку мутацію є дабрафеніб+траметиніб, обидва препарати мають українську реєстрацію. В окремих випадках NCCN також пропонує вемурафеніб (зареєстрований) або дабрафеніб в одиничному режимі.

NTRK

Точна статистика цієї мутації серед інших невідома. Рекомендації з лікування NTRK-позитивних пухлин включають ларотректиніб або ентректиніб, проте ці препарати на сьогодні не зареєстровані в Україні.

MET

Точна статистика цієї мутації серед інших невідома. Із усіх рекомендованих препаратів в Україні зареєстрованим є лише кризотиніб – механізм його дії дозволяє йому працювати при декількох типах мутацій. Також довели свою ефективність капматиніб та тепотиніб, та, власне, є препаратами вибору при такій мутації згідно міжнародних стандартів, але не мають української реєстрації.

RET

Становить 1-2% від усіх мутацій. Препаратами вибору при RET-мутації є селперкатиніб та пралсетиніб, проте вони не мають реєстрації в Україні. Також можливим є призначення мультимодального препарату кризотинібу, який має державну реєстрацію.

HER2/neu

Становить 2-3% від усіх мутацій та має більш науковий, ніж практичний, інтерес. На сьогоднішній день офіційних рекомендацій щодо таргетної терапії HER2/neu мутації саме раку легень – немає. Проте активно ведуться клінічні дослідження препаратів, які вже довели свою дієвість при раку молочної залози та шлунку з аналогічною мутацією. Зокрема, вже отримано попередні дані про неефективність препарату трастузумабу в якості монотерапії HER2/neu-позитивного раку легень.