Немелкоклеточный рак легких (НИКРЛ) характеризуется значительной вариативностью мутаций – изменений в структуре генов. Чаще такие «поломки» обнаруживают у женщин, молодых пациентов и не имеющих анамнеза курения. Однако и у других групп пациентов вероятность выявления мутаций также есть, поэтому соответствующее тестирование рекомендовано мировыми руководствами (NCCN, ESMO) как один из этапов исследования до начала системной терапии. Ведь в случае обнаружения мутации для пациента открывается опция таргетной терапии – нацеленной именно на мишень в гене. Такое лечение переносится обычно легче, чем обычная химиотерапия, а эффективность имеет даже большую.

Как происходит тестирование на мутации?

Анализ проводится методом иммуногистохимии или молекулярного тестирования на свежем или архивном образце опухоли. Чаще это парафиновый блок с кусочком опухоли, полученным во время биопсии или операции. Анализ на мутации выполняют патогистологические лаборатории. Чаще мутации возникают в определенном гистологическом подтипе рака легких – аденокарциномы легкого. Для плоскоклеточного рака легкого они очень редки, однако все равно входят в стандарты диагностики.

Какие особенности таргетной терапии при раке легких?

Все препараты, зарегистрированные в Украине для лечения рака легких с драйверными мутациями – таблетированные. Они имеют непрерывный режим приёма к неприемлемой токсичности или прогрессированию заболевания. Пациент, получающий таблетированную таргетную терапию, не нуждается в плановых госпитализациях, как на химиотерапию, и имеет возможность подобрать удобное для себя время приема лекарства. Периодический контроль анализов крови (общеклинический, биохимический – базово) необходим, как и при любой системной терапии рака. Таргетной терапии не столь присущи побочные явления общего характера, как химиотерапия – так, пациенты гораздо меньше отмечают общую слабость, вялость, тошноту, расстройства пищеварения и т.д. Однако больше частота кожных побочных явлений: сыпь, воспаление мягких тканей вокруг ногтей, сухость кожи и слизистых.

Какие мутации представляют клинический интерес?

На сегодняшний день «драйверными» мутациями (т.е. контролирующими жизнедеятельность раковых клеток) являются изменения в генах EGFR, ALK, ROS1, KRAS, BRAF, NTRK, MET, RET. Первые три из них – EGFR, ALK, ROS1 – составляют «триаду» наиболее часто назначаемых тестирований в Украине. Это связано как со статистическими данными, так и с наличием зарегистрированных лекарственных средств. Менее часто тестированы мутации BRAF, MET, RET, хотя для них также существует зарегистрированная таргетная терапия. А вот для мутаций в генах KRAS и NTRK в Украине нет зарегистрированных препаратов – по крайней мере, на момент публикации этой статьи. Но это не уменьшает клинической важности этих данных – лекарства, доказано работающие для этих мутаций, существуют. Далее приведено краткое описание каждой из мутаций и таргетных препаратов.

EGFR-мутация

По разным данным, составляет 5-22% от всех мутаций. На сегодняшний день для этой группы существует наибольший список таргетных препаратов группы ТКИ (ингибиторы тирозинкиназы). Их предназначение базируется также на подвидах EGFR-мутации.

E19del, L858R

Возникают чаще и имеют общий алгоритм назначения таргетных препаратов. Делеция 19 экзона (19del) наблюдается у 46-59% всех EGFR-мутаций, мутация у L858R – 25-38%. Препараты для лечения НИОКРЛ со следующими изменениями, зарегистрированные в Украине: эрлотиниб, гефитиниб, осимертиниб. Также используется афатиниб (блокатор протеинтирозинкиназы рецепторов семейства ErbB).

E20ins

Инсерция в 20 экзоне (4-8% всех EGFR-мутаций) выносится отдельным алгоритмом, поскольку почти все вышеприведенные препараты не показали эффективности при ее наличии. До недавнего времени единственной опцией лечения таких больных при неоперабельных стадиях оставалась химиотерапия – аналогична таковой для безмутантных типов НИКРЛ. Поиски рабочего таргетного препарата уже положительный результат: в клинических исследованиях 1 и 1/2 фазы эффект показали амивантамаб и мобосертиниб, что позволило им войти в рекомендации NCCN. Оба этих препарата на сегодняшний день не зарегистрированы в Украине.

ALK-мутация

Составляет 3-6% от всех мутаций. В Украине зарегистрировано несколько препаратов группы ингибиторов тирозинкиназа для лечения ALK-положительного НИКРЛ: алектинин, бригатинин, кризотиниб. Свою эффективность также доказали лорлатиниб и церитиниб, однако государственной регистрации у них нет.

ROS1-мутация

Составляет 1-2% от всех мутаций. На сегодняшний день в Украине зарегистрирован только один таргетный препарат на перестройку в гене ROS1 – таблетированный кризотиниб, уже упоминавшийся ранее в контексте ALK-мутации. Два других, энтректиниб и церитиниб, указаны в качестве опций в рекомендациях NCCN, однако государственной регистрации не имеют.

KRAS-мутация

Составляет 20-30% от всех мутаций. Клиническую значимость и соответствующую таргетную терапию сегодня имеет только мутация KRAS G12C. Эффективность доказана у препарата соторалиц (таблетированный, не зарегистрированный в Украине).

BRAF

Составляет 2-3% от всех мутаций, клинически значим вариант BRAF V600E. Лучшей доказанной комбинацией на такую ​​мутацию является добрафениб+траметиниб, оба препарата имеют украинскую регистрацию. В отдельных случаях NCCN также предлагает вемурафениб (зарегистрированный) или доброфениб в единичном режиме.

NTRK

Точная статистика этой мутации среди прочих неизвестна. Рекомендации по лечению NTRK-положительных опухолей включают ларотректиниб или энтректиниб, однако эти препараты на сегодняшний день не зарегистрированы в Украине.

MET

Точная статистика этой мутации среди прочих неизвестна. Из всех рекомендованных препаратов в Украине зарегистрирован только кризотиниб – механизм его действия позволяет ему работать при нескольких типах мутаций. Также доказали свою эффективность капматиниб и тепотиниб, и, собственно, препараты выбора при такой мутации согласно международным стандартам, но не имеют украинской регистрации.

RET

Составляет 1-2% от всех мутаций. Препаратами выбора при RET-мутации являются селперкатиниб и пралсетиниб, однако они не имеют регистрации в Украине. Также возможно назначение мультимодального препарата кризотиниба, который имеет государственную регистрацию.

HER2/neu

Составляет 2-3% от всех мутаций и имеет более научный, чем практический интерес. На сегодняшний день официальных рекомендаций по таргетной терапии HER2/neu мутации рака легких – нет. Однако активно ведутся клинические исследования препаратов, уже доказавших свою действенность при раке молочной железы и желудка с аналогичной мутацией. В частности, уже получены предварительные данные о неэффективности препарата трастузумаба в качестве монотерапии HER2/neu-положительного рака легких.